Nya världens möss är anpassade till flera olika ekologiska nischer varför det förekommer ett flertal olika kroppsformer. Några arter liknar gamla världens möss och råttor men det finns även arter som påminner om sorkar, mullvadar, ökenråttor eller näbbmöss. Kroppslängden, mätt från nosens spets till svansroten, varierar mellan 5 och 35 centimeter och vikten ligger mellan 6 och 450 gram. Till de största medlemmarna räknas bland annat släktet jättevattenråttor (Kunsia) och till de minsta släktet pygmémöss (Baiomys). Pälsens färg varierar men de flesta arterna har en brun, grå eller svart grundfärg. Ofta är undersidan och extremiteterna ljusare. De tre underfamiljerna skiljer sig i penisens morfologi.
Tandformeln för nästan alla arter är I 1/1 C 0/0 P 0/0 M 3/3, alltså 16 tänder. Bara hos släktet Neusticomys finns endast två molarer i varje käkhalva, alltså 12 tänder sammanräknade.
Djurgruppen förekommer i hela Amerika och utbredningsområdet sträcker sig från Alaska och norra Kanada till Eldslandet. Nya världens möss lever i nästan alla biotoper på kontinenten, till exempel i tempererade skogar, på stäpper, i tropiska regnskogar och bergstrakter upp till 5 000 meter över havet. En del arter är kulturföljare och lever i jordbruksbyggd.
